Skip to main content

Paclitaxel - Wikipedia


Paclitaxel
Taxol.svg &quot;src =&quot; http://upload.wik hè.org/wikipedia/commons/thumb/5/59/Taxol.svg/250px-Taxol.svg.png &quot;width =&quot; 250 &quot;height =&quot; 169 &quot;srcset =&quot; // upload.wikidia.org/wikipedia/commons/thumb/5/59/Taxol.svg/375px-Taxol.svg.png 1.5x, //upload.wik hè.org / wikipedia /commons/thumb/5/59/Taxol.svg/500px-Taxol.svg.png 2x &quot;data-file-width =&quot; 430 &quot;data-file-height =&quot; 291 &quot;/&gt; </td></tr><tr><td colspan= Taxol (Paclitaxel) 3D .png
Dữ liệu lâm sàng
Tên thương mại Taxol, các loại khác
AHFS / Drugs.com Monograph
Dữ liệu giấy phép
Mang thai
loại
Các tuyến của chính quyền
IV
Mã ATC
Tình trạng pháp lý
Tình trạng pháp lý
Dữ liệu dược động học
Sinh khả dụng 6,5% (bằng miệng) [1]
Liên kết với protein 89 đến 98%
Chuyển hóa CYP3A4)
Loại bỏ nửa đời 5,8 giờ
Bài tiết Phân và nước tiểu
Số nhận dạng
Số CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEBI
ECHA InfoCard 100.127.725 Chỉnh sửa điều này tại Wikidata
Dữ liệu hóa học và vật lý
Công thức C [1 9659044] 47 H 51 N O 14
Khối lượng mol 853.905 g / mol
mô hình 3D (JSmol) = C2 [C@@] ([C@] ([C@H] ([C@@H] 3 [C@] 4 ([C@H] (OC4) C [C@@H] ([C@] 3 (C (= O) [C@@H] 2OC ( O) C) C) O) OC (= O) C) OC (= O) c5ccccc5) (C [C@@H] 1OC (= O) [C@H] (O) [C@@H] (NC (= O) c6ccccc6) c7ccccc7) ) O) (C) C

[XemTfM[ ☒ </span><img alt= (đây là gì?) [1 9659065] (xác minh)

Paclitaxel ( PTX ), được bán dưới tên thương hiệu Taxol trong số những loại khác, là một loại thuốc hóa trị được sử dụng để điều trị một số Các loại ung thư. [2] Điều này bao gồm ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư phổi, Kaposi sarcoma, ung thư cổ tử cung và ung thư tuyến tụy. [2] Nó được tiêm bằng tĩnh mạch. [2] Ngoài ra còn có liên kết với albumin. Công thức. [2]

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm rụng tóc, ức chế tủy xương, tê liệt, phản ứng dị ứng, đau cơ và tiêu chảy. [2] Các tác dụng phụ nghiêm trọng khác bao gồm các vấn đề về tim, tăng nguy cơ nhiễm trùng và viêm phổi. [2] Có những lo ngại rằng việc sử dụng trong khi mang thai có thể gây ra dị tật bẩm sinh. [3][2] Paclitaxel thuộc họ thuốc taxane. [4] Nó hoạt động bằng cách can thiệp vào chức năng bình thường của các vi ống trong quá trình phân chia tế bào. từ Thái Bình Dương và được chấp thuận cho sử dụng y tế vào năm 1993. [5][6] Nó nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, loại thuốc an toàn và hiệu quả nhất cần thiết trong một hệ thống y tế. [7] Chi phí bán buôn ở các nước đang phát triển là khoảng US $ 7,06. trên mỗi lọ 100 mg. [8] Số tiền này ở Vương quốc Anh tiêu tốn của NHS khoảng 66,85 pound. [9] Nó hiện được sản xuất bởi nuôi cấy tế bào. [6]

Sử dụng y tế [ chỉnh sửa ] [19659082] Paclitaxel được chấp thuận ở Anh cho buồng trứng, vú, phổi, bàng quang, tuyến tiền liệt, khối u ác tính, thực quản và các loại ung thư khối u rắn khác cũng như sarcoma Kaposi. [10]

(NICE) hướng dẫn của tháng 6 năm 2001 rằng nó nên được sử dụng cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ ở những bệnh nhân không phù hợp để điều trị, và trong điều trị ung thư buồng trứng tuyến một và hai. Vào tháng 9 năm 2001, NICE khuyến cáo nên dùng paclitaxel để điều trị ung thư vú tiến triển sau khi thất bại trong hóa trị liệu bệnh than, nhưng việc sử dụng đầu tiên nên được giới hạn trong các thử nghiệm lâm sàng. Vào tháng 9 năm 2006, NICE khuyến cáo nên sử dụng paclitaxel trong điều trị bổ trợ ung thư vú dương tính sớm. [11] Năm 2018, nó được chấp thuận tại Hoa Kỳ để điều trị vú, tuyến tụy, Buồng trứng, Kaposi&#39;s sarcoma và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. [12][13]

Các hợp chất tương tự [ chỉnh sửa ]

paclitaxel gắn với Albumin (tên thương mại là Walterxane) công thức thay thế trong đó paclitaxel liên kết với các hạt nano albumin. Phần lớn độc tính lâm sàng của paclitaxel có liên quan đến dung môi Cremophor EL trong đó nó được hòa tan để phân phối. [14]

Abraxis BioScience đã phát triển Abraxane, trong đó paclitaxel được liên kết với albumin như một chất phân phối thay thế cho phương pháp phân phối dung môi thường độc hại. Điều này đã được FDA chấp thuận vào tháng 1 năm 2005 để điều trị ung thư vú sau khi thất bại trong hóa trị liệu kết hợp cho bệnh di căn hoặc tái phát trong vòng sáu tháng của hóa trị liệu bổ trợ. [15] Nó đã được phê duyệt cho phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển cục bộ hoặc di căn ung thư và ung thư tuyến di căn của tuyến tụy là tốt. [16]

Các phương pháp tổng hợp để sản xuất paclitaxel đã dẫn đến sự phát triển của docetaxel. Docetaxel có một bộ sử dụng lâm sàng tương tự như paclitaxel, và nó được bán trên thị trường dưới tên Taxotere.

Gần đây, sự hiện diện của taxan, bao gồm paclitaxel, 10-deacetylbaccatin III, baccatin III, paclitaxel C và 7-epipaclitaxel, trong vỏ và lá của các cây hazel đã được báo cáo. [17] , được coi là nguyên liệu bỏ đi và được sản xuất hàng loạt bởi nhiều ngành công nghiệp thực phẩm, là mối quan tâm cho sự sẵn có trong tương lai của paclitaxel.

Restenosis [ chỉnh sửa ]

Paclitaxel được sử dụng như một tác nhân chống đông máu để ngăn chặn sự phục hồi (thu hẹp tái phát) của stent mạch vành và ngoại biên; Giao tại địa phương vào thành của động mạch, một lớp phủ paclitaxel hạn chế sự phát triển của neointima (mô sẹo) trong stent. [18] Stent rửa thuốc bằng thuốc Paclitaxel để đặt động mạch vành được bán dưới tên thương mại Taxus của Boston Khoa học tại Hoa Kỳ . Stent rửa giải thuốc Paclitaxel cho vị trí động mạch đùi được bán dưới tên thương mại Zilver PTX bởi Cook Medical, Inc.

Tác dụng phụ [ chỉnh sửa ]

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm buồn nôn và nôn, chán ăn, thay đổi vị giác, tóc mỏng hoặc dễ gãy, đau ở khớp tay hoặc chân kéo dài hai đến ba ngày, thay đổi màu sắc của móng tay và ngứa ran ở bàn tay hoặc ngón chân. [ cần trích dẫn ] Các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn như bầm tím hoặc chảy máu, đau , đỏ hoặc sưng tại chỗ tiêm, hội chứng chân tay, thay đổi thói quen đại tiện bình thường trong hơn hai ngày, sốt, ớn lạnh, ho, đau họng, khó nuốt, chóng mặt, khó thở, kiệt sức, nổi mẩn da, mặt đỏ bừng mặt, vô sinh nữ do tổn thương buồng trứng và đau ngực cũng có thể xảy ra. [ cần trích dẫn ] Bệnh thần kinh cũng có thể xảy ra. [2] được đưa ra trước khi tiêm truyền paclitaxel để giảm thiểu một số tác dụng phụ. [ citat ion cần thiết ]

Một số tác dụng phụ này có liên quan đến tá dược được sử dụng, Cremophor EL, dầu thầu dầu polyoxyethylated và dị ứng với cyclosporine, teniposide và các loại thuốc khác có chứa polyoxyethylated nguy cơ phản ứng bất lợi với paclitaxel. [19]

Cơ chế hoạt động [ chỉnh sửa ]

Phức hợp của tiểu đơn vị α, β tubulin và paclitaxel. Paclitaxel được hiển thị dưới dạng que màu vàng.

Paclitaxel là một trong một số loại thuốc tế bào học nhắm vào tubulin. Các tế bào được điều trị bằng Paclitaxel có khiếm khuyết trong quá trình lắp ghép trục chính phân bào, phân tách nhiễm sắc thể và phân chia tế bào. Không giống như các thuốc nhắm mục tiêu tubulin khác, chẳng hạn như colchicine, có tác dụng ức chế sự lắp ráp vi ống, paclitaxel ổn định polymer polymer của vi ống và bảo vệ nó khỏi sự tháo gỡ. Do đó, nhiễm sắc thể không thể đạt được cấu hình trục chính metaphase. Điều này ngăn chặn sự tiến triển của quá trình nguyên phân và kích hoạt kéo dài của điểm kiểm tra phân bào gây ra quá trình apoptosis hoặc đảo ngược sang giai đoạn G0 của chu kỳ tế bào mà không phân chia tế bào. [20] [21] Khả năng của paclitaxel để ức chế chức năng trục chính nói chung được cho là do sự ức chế động lực học vi ống của nó, [22] nhưng các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng sự ức chế động lực xảy ra ở nồng độ thấp hơn mức cần thiết để ngăn chặn quá trình nguyên phân. Ở nồng độ trị liệu cao hơn, paclitaxel dường như ngăn chặn sự tách rời của vi ống từ các centrosome, một quá trình thường được kích hoạt trong quá trình nguyên phân. [23] Paclitaxel liên kết với các tiểu đơn vị beta-tubulin của các vi ống. [24]

]]

Vỏ cây thủy tùng Thái Bình Dương không bị xáo trộn có chứa paclitaxel và các hóa chất liên quan.

Chế biến vỏ cây [ chỉnh sửa ]

Vỏ cây được bóc vỏ và xử lý để cung cấp paclitaxel. đến năm 1993, gần như tất cả paclitaxel được sản xuất đều có nguồn gốc từ vỏ cây thủy tùng Thái Bình Dương, Taxus brevifolia việc thu hoạch giết chết cây trong quá trình này. [25] Các quy trình được sử dụng là hậu duệ của phương pháp phân lập ban đầu. Bức tường Monroe và Mansukh Wani; đến năm 1987, Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI) đã ký hợp đồng với Công ty nghiên cứu hóa học Hauser ở Boulder, Colorado, để xử lý vỏ cây ở quy mô cần thiết cho các thử nghiệm giai đoạn II và III. [ cần trích dẫn ] Mặc dù cả quy mô dân số hoang dã của Thái Bình Dương và cường độ của nhu cầu cuối cùng đối với paclitaxel đều không chắc chắn, rõ ràng là cần một nguồn sản phẩm tự nhiên thay thế, bền vững. Những nỗ lực ban đầu để mở rộng nguồn cung cấp kim đã sử dụng từ cây, hoặc vật liệu từ các loài Taxus khác, bao gồm cả những loài được trồng trọt, [ cần trích dẫn ] nhưng những nỗ lực này là bị thách thức bởi năng suất tương đối thấp và thường rất cao thu được. Đầu những năm 1990, trùng hợp với sự nhạy cảm với hệ sinh thái của các khu rừng ở Tây Bắc Thái Bình Dương, paclitaxel đã được trích xuất thành công ở quy mô hữu ích lâm sàng từ các nguồn này.

Semisynt tổng hợp [ chỉnh sửa ] 19659095] Đồng thời, các nhà hóa học tổng hợp ở Hoa Kỳ và Pháp đã quan tâm đến paclitaxel, bắt đầu từ cuối những năm 1970. [ cần trích dẫn ] Như đã lưu ý, vào năm 1992, những nỗ lực mở rộng đã được thực hiện tổng hợp của paclitaxel, những nỗ lực thúc đẩy bởi mong muốn tạo ra sự hiểu biết hóa học mới hơn là để đạt được sản xuất thương mại thực tế. Ngược lại, nhóm Pierre Potier của Pháp tại Trung tâm quốc gia de la recherche nhà khoa học (CNRS) đã đề cập đến vấn đề năng suất quá trình tổng thể, cho thấy có thể phân lập được một lượng tương đối lớn hợp chất 10-deacetylbaccatin từ thủy tùng châu Âu, Taxus baccata được trồng trong khuôn viên CNRS và có kim tiêm với số lượng lớn. [ cần trích dẫn ] Nhờ cấu trúc của nó, 10-deacetylbaccatin như một nguyên liệu khởi đầu khả thi cho một bán tổng hợp ngắn để tạo ra paclitaxel. Đến năm 1988, Poitier và các cộng tác viên đã công bố một lộ trình bán tổng hợp từ kim của thủy tùng châu Âu đến paclitaxel.

Tuy nhiên, quan điểm của NCI là ngay cả tuyến đường này cũng không thực tế. 19659101]] Nhóm của Robert A. Holton cũng đã theo đuổi một lộ trình sản xuất bán tổng hợp thực tế; vào cuối năm 1989, nhóm của Holton đã phát triển một tuyến đường bán tổng hợp đến paclitaxel với năng suất gấp đôi quy trình Potier. [ cần trích dẫn ] Đại học bang Florida, nơi Holton làm việc, đã ký một thỏa thuận với Bristol-Myers Squibb (BMS) để cấp phép cho việc bán tổng hợp và bằng sáng chế trong tương lai của họ. [ cần trích dẫn ] Năm 1992, Holton đã cấp bằng sáng chế cho quy trình cải tiến với hiệu suất 80% và BMS đã xử lý bằng sáng chế trong nhà và bắt đầu sản xuất paclitaxel ở Ireland từ 10-deacetylbaccatin được phân lập từ kim của thủy tùng châu Âu. [ cần trích dẫn ] Đầu năm 1993, BMS tuyên bố rằng nó sẽ ngừng hoạt động trên vỏ cây Thái Bình Dương vào cuối năm 1995, chấm dứt hiệu quả tranh cãi về sinh thái đối với việc sử dụng nó. [ cần trích dẫn ] Thông báo này cũng thực hiện tốt cam kết của họ để phát triển một tuyến cung ứng thay thế, được thực hiện NCI trong hợp tác xã của họ r ứng dụng hợp đồng nghiên cứu và phát triển (CRADA) năm 1989.

Kể từ năm 2013, BMS đã sử dụng phương pháp bán tổng hợp sử dụng kim từ cây thủy tùng châu Âu để sản xuất paclitaxel. [28] Một công ty khác làm việc với BMS cho đến năm 2012, [29] Phyton Biotech, Inc., sử dụng quá trình lên men tế bào thực vật (PCF) ) công nghệ. [30] Bằng cách nuôi cấy một dòng tế bào Taxus cụ thể trong các thùng lên men, họ không còn cần tìm nguồn cung ứng nguyên liệu từ các đồn điền cây thủy tùng thực sự. một loại nhựa cho phép tập trung vào bột làm giàu cao có chứa khoảng 40% paclitaxel. Hợp chất này sau đó được tinh chế bằng một bước sắc ký và sau đó là quá trình kết tinh. [32] So với phương pháp bán tổng hợp, PCF loại bỏ sự cần thiết của nhiều hóa chất độc hại và tiết kiệm một lượng năng lượng đáng kể. [33]

Năm 1993, paclitaxel đã được phát hiện như một sản phẩm tự nhiên trong một loại nấm nội sinh mới được mô tả sống trong cây thủy tùng. [34] Nó đã được báo cáo trong một số loại nấm nội sinh khác, bao gồm Nodulisporium sylviforme ] Alternaria taxi Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae Aspergillus candus MD3, 199090 Phyllosticta tabernaemontanae Phomopsis Phomopsis Pestalotiopsis pauciseta Fu sarium solani Pestalotiopsis terminaliae Pestalotiopsis breviseta Botryodiplodia theobromae ] var. monosporus Cladosporium cladosporioides Nigrospora sp., Pestalotiopsis Vers màu Tuy nhiên, đã có bằng chứng mâu thuẫn cho việc sản xuất bởi endophytes, với các nghiên cứu khác tìm thấy sản xuất độc lập là không thể. [36][37]

Sinh tổng hợp [ chỉnh sửa ]

Con đường tổng hợp cốt lõi là thông qua con đường terpenoid , các bộ phận đã được cấy ghép thành công vào việc tạo ra các chủng E. coli [38] và nấm men. [39]

Tổng hợp [ chỉnh sửa ]

Paclitaxel, với các vòng được dán nhãn và chấp nhận sơ đồ đánh số được hiển thị.

Trên toàn cầu đang nỗ lực để đạt được tổng hợp sản phẩm tự nhiên này, với quá trình tổng hợp từ các sản phẩm tự nhiên đơn giản và các nguyên liệu ban đầu sẵn có khác. [40] Nỗ lực tổng hợp này được thúc đẩy chủ yếu bởi mong muốn tạo ra sự hiểu biết hóa học mới, thay vì một kỳ vọng về sản xuất thương mại thực tế của paclitaxel. Các phòng thí nghiệm đầu tiên hoàn thành tổng hợp từ các nguyên liệu ban đầu ít phức tạp hơn là các nhóm nghiên cứu của Robert A. Holton, người đã có bài báo đầu tiên được chấp nhận để xuất bản, và KC Nicolaou, người đã có bài báo đầu tiên xuất hiện (bởi một tuần, vào ngày 7 tháng 2 năm 1994). Mặc dù bản đệ trình Holton trước Nicolaou một tháng (21 tháng 12 năm 1993 so với ngày 24 tháng 1 năm 1994), [41] sự trùng hợp ngẫu nhiên của các ấn phẩm phát sinh từ mỗi nỗ lực lớn, nhiều năm này của 11 tác giả xuất hiện vào mỗi tháng 2 năm 1994 Các ấn phẩm đã dẫn đến sự kết thúc của cuộc đua được gọi là &quot;cà vạt&quot; [42] hoặc &quot;kết thúc ảnh&quot;, [40] mặc dù mỗi nhóm đã lập luận rằng chiến lược và chiến thuật tổng hợp của họ là vượt trội. [42] [42]

Tính đến năm 2006, năm nhóm nghiên cứu bổ sung đã báo cáo tổng hợp thành công của paclitaxel: Wender et al. vào năm 1997, và Kuwajima et al. và Mukaiyama et al. vào năm 1998 với các tổng hợp tuyến tính hơn nữa, và Dutchefsky et al. vào năm 1996 và Takahashi et al. vào năm 2006 với các tổng hợp hội tụ hơn nữa. [ cần cập nhật ] Kể từ ngày đó, tất cả các chiến lược đã nhắm đến việc chuẩn bị lõi loại 10 deacetylbaccatin có chứa hệ thống vòng ABCD, nói chung là theo hệ thống vòng ABCD. giai đoạn cuối cùng bổ sung &quot;cái đuôi&quot; cho nhóm 13-hydroxyl. [40]

Trong khi &quot;khí hậu chính trị xung quanh [paclitaxel] và [the Pacific yew] vào đầu những năm 1990 [...] đã giúp củng cố [...][a] liên kết giữa tổng hợp và vấn đề cung cấp [paclitaxel]và mặc dù tổng số hoạt động tổng hợp là điều cần thiết để khám phá mối quan hệ hoạt động cấu trúc của paclitaxel thông qua việc tạo ra các chất tương tự để thử nghiệm, nhưng những nỗ lực tổng hợp chưa bao giờ được coi là &quot;nghiêm trọng&quot; con đường thương mại &quot;để cung cấp một lượng đáng kể sản phẩm tự nhiên để thử nghiệm y tế hoặc sử dụng trong điều trị.

Lịch sử [ chỉnh sửa ]

Việc phát hiện paclitaxel bắt đầu vào năm 1962 do NCI chương trình sàng lọc đầy đủ am. [6] Một số năm sau, nó được phân lập từ vỏ cây thủy tùng Thái Bình Dương, Taxus brevifolia do đó tên của nó là &quot;taxol&quot;. [6] Phát hiện được thực hiện bởi Monroe E. Wall và Mansukh C. Wani tại Viện Tam giác nghiên cứu, Công viên tam giác nghiên cứu, Bắc Carolina, năm 1971. [44] Những nhà khoa học này đã phân lập sản phẩm tự nhiên từ vỏ cây thủy tùng Thái Bình Dương, xác định cấu trúc của nó và đặt tên là &quot;taxol&quot;, và sắp xếp cho thử nghiệm sinh học đầu tiên của nó. [ cần trích dẫn ] Hợp chất sau đó được BMS phát triển thương mại, người có tên chung là &quot;paclitaxel&quot; . [ cần trích dẫn ]

Chương trình sàng lọc thực vật [ chỉnh sửa ]

Năm 1955, NCI ở Hoa Kỳ thành lập Quốc gia Hóa trị Ung thư Trung tâm dịch vụ (CCNSC) hoạt động như một trung tâm sàng lọc công khai cho hoạt động chống ung thư trong các hợp chất được gửi bởi exter tổ chức và công ty nal. Mặc dù phần lớn các hợp chất được sàng lọc có nguồn gốc tổng hợp, một nhà hóa học, Jonathan Hartwell, người được tuyển dụng ở đó từ năm 1958 trở đi, đã có kinh nghiệm với các hợp chất có nguồn gốc sản phẩm tự nhiên và bắt đầu một hoạt động sàng lọc thực vật. Sau một số năm sắp xếp không chính thức, vào tháng 7 năm 1960, NCI đã ủy quyền cho các nhà thực vật học của Bộ Nông nghiệp Hoa Kỳ (USDA) thu thập các mẫu từ khoảng 1.000 loài thực vật mỗi năm. Vào ngày 21 tháng 8 năm 1962, một trong những nhà thực vật học đó, Arthur S. Barclay, đã thu thập vỏ cây từ một cây thủy tùng Thái Bình Dương duy nhất trong một khu rừng phía bắc thị trấn Packwood, Washington trong một chuyến đi kéo dài bốn tháng để thu thập vật liệu từ hơn 200 loài khác nhau . Sau đó, vật liệu này được xử lý bởi một số nhà thầu phụ CCNSC chuyên nghiệp và một trong những mẫu của cây được phát hiện là gây độc tế bào trong xét nghiệm tế bào vào ngày 22 tháng 5 năm 1964.

Theo đó, vào cuối năm 1964 hoặc đầu năm 1965, phòng thí nghiệm phân tách và phân lập được điều hành bởi Monroe E. Wall ở Research Triangle Park, North Carolina, bắt đầu làm việc trên các mẫu mới Taxus cô lập thành phần hoạt chất vào tháng 9 năm 1966 và công bố phát hiện của họ tại cuộc họp của Hiệp hội Hóa học Mỹ tháng 4 năm 1967 tại Miami Beach. [49] Họ đặt tên cho taxol hợp chất nguyên chất vào tháng 6 năm 1967. Wall và đồng nghiệp của ông, Wani đã công bố kết quả của họ, bao gồm cả cấu trúc hóa học, vào năm 1971. [50]

thêm Taxus sủa và để cô lập số lượng taxol ngày càng tăng. Đến năm 1969, 28 kg (62 lb) chiết xuất thô đã được phân lập từ gần 1.200 kg (2.600 lb) vỏ cây, mặc dù điều này cuối cùng chỉ mang lại 10 g (0,35 oz) nguyên liệu nguyên chất, nhưng trong nhiều năm, không sử dụng được của hợp chất bởi NCI. Năm 1975, nó đã được chứng minh là hoạt động trong một hệ thống in vitro khác; Hai năm sau, một trưởng bộ phận mới đã xem xét dữ liệu và cuối cùng đề nghị taxol được chuyển sang giai đoạn tiếp theo trong quá trình khám phá. Điều này đòi hỏi phải tăng số lượng taxol tinh khiết, lên tới 600 g (21 oz), và vào năm 1977, một yêu cầu tiếp theo đối với vỏ cây 7.000 lb (3.200 kg) đã được thực hiện.

Năm 1978, hai nhà nghiên cứu NCI đã công bố một báo cáo cho thấy taxol có hiệu quả nhẹ ở chuột bạch cầu. [53] Vào tháng 11 năm 1978, taxol được chứng minh là có hiệu quả trong nghiên cứu xenograft. Trong khi đó, taxol bắt đầu nổi tiếng trong ngành sinh học tế bào, cũng như cộng đồng ung thư, với một ấn phẩm vào đầu năm 1979 bởi Susan B. Horwitz, một dược sĩ phân tử tại Đại học Y Albert Einstein, cho thấy taxol có cơ chế chưa được biết đến trước đó hành động liên quan đến sự ổn định của vi ống. Cùng với các vấn đề về công thức, sự quan tâm ngày càng tăng từ các nhà nghiên cứu có nghĩa là vào năm 1980, NCI đã dự tính cần phải thu thập 20.000 lb (9.100 kg) vỏ cây. [55] Các nghiên cứu về độc tính động vật đã hoàn thành vào tháng 6 năm 1982 và vào tháng 11 NCI đã áp dụng cho IND cần thiết để bắt đầu thử nghiệm lâm sàng ở người. [55]

Thử nghiệm lâm sàng sớm, cung cấp và chuyển giao cho BMS [ chỉnh sửa ]

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I bắt đầu vào tháng 4 năm 1984, và quyết định bắt đầu thử nghiệm giai đoạn II được thực hiện một năm sau đó. Những thử nghiệm lớn hơn này cần nhiều vỏ cây hơn và thu thêm 12.000 pound đã được đưa vào hoạt động, điều này cho phép một số thử nghiệm giai đoạn II bắt đầu vào cuối năm 1986. Nhưng sau đó, người ta nhận ra rằng nhu cầu về taxol có thể là đáng kể và hơn 60.000 pound vỏ cây có thể cần thiết ở mức tối thiểu. Số tiền lớn chưa từng có này lần đầu tiên mang đến những lo ngại về sinh thái về tác động đối với dân số thủy tùng, vì các chính trị gia và người lâm nghiệp địa phương bày tỏ sự khó chịu tại chương trình. [57]

Báo cáo công khai đầu tiên từ một giai đoạn Thử nghiệm lần thứ hai vào tháng 5 năm 1988 cho thấy hiệu quả ở bệnh nhân u ác tính và tỷ lệ đáp ứng đáng kể là 30% ở bệnh nhân ung thư buồng trứng chịu lửa. [58] Tại thời điểm này, Gordon Cragg thuộc Chi nhánh Sản phẩm Tự nhiên của NCI đã tính toán tổng hợp đủ taxol để điều trị tất cả các trường hợp ung thư buồng trứng và khối u ác tính ở Mỹ sẽ yêu cầu phá hủy 360.000 cây mỗi năm. Lần đầu tiên, sự cân nhắc nghiêm túc được đưa ra cho vấn đề cung cấp. [57] Vì thực tế và đặc biệt là quy mô tài chính của chương trình cần thiết, NCI đã quyết định tìm kiếm sự liên kết với một công ty dược phẩm và vào tháng 8 năm 1989 , nó đã công bố Thỏa thuận hợp tác nghiên cứu và phát triển (CRADA) cung cấp cổ phiếu hiện tại và cung cấp từ các cổ phiếu vỏ cây hiện tại và quyền truy cập độc quyền vào dữ liệu cho đến nay, cho một công ty sẵn sàng cam kết cung cấp tiền để thu thập thêm nguyên liệu thô, cô lập taxol, và tài trợ cho một tỷ lệ lớn các thử nghiệm lâm sàng. Theo lời của Goodman và Welsh, các tác giả của một cuốn sách học thuật quan trọng về taxol, &quot;NCI đã suy nghĩ, không phải về sự hợp tác, ... mà là về việc giao nộp taxol (và các vấn đề của nó)&quot;. [57]

Mặc dù lời đề nghị được quảng cáo rộng rãi, nhưng chỉ có bốn công ty trả lời CRADA, bao gồm công ty Mỹ Bristol-Myers Squibb (BMS), được chọn làm đối tác vào tháng 12 năm 1989. Sự lựa chọn BMS sau đó đã gây tranh cãi và là chủ đề của các phiên điều trần của Quốc hội vào năm 1991 và 1992. Mặc dù rõ ràng NCI có rất ít sự lựa chọn ngoài việc tìm kiếm đối tác thương mại, cũng có tranh cãi về các điều khoản của thỏa thuận, cuối cùng dẫn đến một báo cáo của Tổng cục Kế toán năm 2003, kết luận rằng NIH đã không đảm bảo giá trị đồng tiền. [59] Trong các CRADA liên quan với USDA và Bộ Nội vụ, Bristol-Myers Squibb đã được đưa ra từ chối đầu tiên độc quyền đối với tất cả các nguồn cung cấp của Liên bang Taxus brevifolia . Hợp đồng độc quyền này dẫn đến một số chỉ trích về việc trao cho BMS một &quot;độc quyền về ung thư&quot;. [60] Mười tám tháng sau CRADA, BMS đã nộp đơn đăng ký thuốc mới (NDA), được FDA chấp thuận vào cuối năm 1992. [57] Mặc dù không có bằng sáng chế về hợp chất, nhưng các điều khoản của Đạo luật Waxman-Hatch đã trao cho Bristol-Myers Squibb năm năm quyền tiếp thị độc quyền.

Năm 1990, BMS áp dụng cho nhãn hiệu taxol là Taxol (R) . Điều này đã được tranh cãi vào năm 1992. Đồng thời, paclitaxel đã thay thế taxol thành tên chung (INN) của hợp chất. Các nhà phê bình, bao gồm cả tạp chí Nature cho rằng tên taxol đã được sử dụng trong hơn hai thập kỷ và trong hơn 600 bài báo khoa học và đề nghị nhãn hiệu không nên được trao và BMS nên từ bỏ quyền của mình đối với nó [61] BMS cho rằng việc đổi tên sẽ gây nhầm lẫn giữa các bác sĩ ung thư và có thể gây nguy hiểm cho sức khỏe của bệnh nhân. BMS đã tiếp tục bảo vệ quyền của mình đối với tên này tại tòa án. BMS cũng bị chỉ trích vì trình bày sai bởi Goodman và Walsh, người trích dẫn từ một báo cáo của công ty nói rằng &quot;Mãi đến năm 1971, ... thử nghiệm ... đã cho phép cách ly paclitaxel, ban đầu được mô tả là&quot; hợp chất 17 &quot;. [63] Câu nói này, nói đúng ra, chính xác: sự phản đối dường như là sự bỏ qua một cách sai lầm này để giải thích rằng chính nhà khoa học đã cô lập tên là taxol ghép và nó không được nhắc đến theo bất kỳ cách nào khác trong hơn hai mươi năm.

Doanh số hàng năm đạt đỉnh vào năm 2000, đạt 1,6 tỷ USD; paclitaxel hiện có sẵn ở dạng chung. Vào tháng 10 năm 2007, nó đã được chấp thuận bởi Tổng kiểm soát dược phẩm Ấn Độ để điều trị ung thư vú và được đưa ra bởi sự hợp tác với Biocon. [ cần trích dẫn ]

Xã hội và văn hóa ] chỉnh sửa ]

Tên [ chỉnh sửa ]

Danh pháp cho paclitaxel được cấu trúc trên khung xương 17-carbon (heptadecane) tetracyclic. Có tổng cộng 11 người lập thể. Các đồng phân lập thể hoạt động là (-) - paclitaxel (hiển thị ở đây).

Đánh số vị trí

Hóa học lập thể tuyệt đối

(1 S 2 S 3 R 4 S 7 R 9 S 10 S 12 R 15 S ) - 4,12- Diacetoxy-15 - {[(2 R 3 S ) - 3- (benzoylamino) -2-hydroxy-3- phenylpropanoyl] oxy} -1,9- dihydroxy-10 , 14,17,17-tetramethyl -11-oxo-6-oxatetracyclo [11.3.1.0~3,10~.0~4,7~] heptadec-13-en-2-yl rel-benzoate

Chi phí [ chỉnh sửa Tính đến năm 2006 chi phí cho NHS cho mỗi bệnh nhân mắc ung thư vú giai đoạn đầu, giả sử bốn chu kỳ điều trị, là khoảng £ 4000 (khoảng $ 6000). [64]

Nghiên cứu [ chỉnh sửa ]

Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng caffeine có thể ức chế apoptosis gây ra bởi paclitaxel trong các tế bào ung thư đại trực tràng. [65]

Ngoài việc sử dụng lâm sàng trực tiếp, paclitaxel còn được sử dụng rộng rãi nghiên cứu sinh học và y sinh như một chất ổn định vi ống. Nói chung, các xét nghiệm in vitro liên quan đến vi ống, chẳng hạn như xét nghiệm vận động, dựa vào paclitaxel để duy trì tính toàn vẹn của vi ống trong trường hợp không có các yếu tố tạo mầm khác nhau và các yếu tố ổn định khác được tìm thấy trong tế bào. Ví dụ, nó được sử dụng để thử nghiệm in vitro các loại thuốc nhằm mục đích thay đổi hoạt động của protein vận động vi ống hoặc cho các nghiên cứu về protein động cơ đột biến. Hơn nữa, Paclitaxel đã được sử dụng trong ống nghiệm để ức chế rung xơ insulin; trong tỷ lệ mol 10: 1 (insulin: paclitaxel), nó gây trở ngại cho việc tiêu sợi huyết gần 70%. Các phát hiện đo nhiệt lượng chuẩn Iso-nhiệt (ITC) cho thấy xu hướng tự nhiên của paclitaxel tương tác với insulin thông qua các liên kết hydro và lực van der Waal. [66] Ngoài ra, vai trò ức chế của paclitaxel là do tác động của nó đối với sự ổn định của chất keo. , như đã thấy rằng paclitaxel đã ức chế sự rung hóa lysozyme bằng cách tạo ra các chất trung gian oligomeric &quot;ngoài đường&quot; và tăng tính ổn định keo sau đó. [67] Paclitaxel đôi khi cũng được sử dụng cho các nghiên cứu vivo; nó có thể được cho ăn để kiểm tra các sinh vật, chẳng hạn như ruồi giấm, hoặc tiêm vào từng tế bào, để ức chế sự phân tách vi ống hoặc để tăng số lượng vi ống trong tế bào. Paclitaxel gây ra sự tái tổ hợp ở chuột khử ion in vivo [68] và ức chế hPAD2 trong ống nghiệm mặc dù chuỗi bên methyl ester của nó. [69] Angiotech Enterprises Inc. đã bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II vào năm 1999 [70] . reported that the results showed no statistical significance.[71]

In 2016 in vitro multi-drug resistant mouse tumor cells were treated with paclitaxel encased in exosomes. Doses 98% less than common dosing had the same effect. Also, dye-marked exosomes were able to mark tumor cells, potentially aiding in diagnosis.[72][73]

Additional images[edit]

  • Rotating paclitaxel molecule model

  • Crystal structure of paclitaxel

  • Total charge surface of taxol. Minimum energy conformation.

References[edit]

  1. ^ Peltier, Sandra; Oger, Jean-Michel; Lagarce, Frédéric; Couet, William; Benoît, Jean-Pierre (2006). &quot;Enhanced Oral Paclitaxel Bioavailability After Administration of Paclitaxel-Loaded Lipid Nanocapsules&quot;. Pharmaceutical Research. 23 (6): 1243–50. doi:10.1007/s11095-006-0022-2. PMID 16715372.
  2. ^ a b c d e f g h i &quot;Paclitaxel&quot;. The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on September 14, 2017. Retrieved January 2, 2015.
  3. ^ Berveiller, Paul; Mir, Olivier (2012). &quot;Taxanes during Pregnancy: Probably Safe, but Still to Be Optimized&quot;. Oncology. 83 (4): 239–240. doi:10.1159/000341820. PMID 22907122.
  4. ^ Chang, Alfred E.; Ganz, Patricia A.; Hayes, Daniel F.; Kinsella, Timothy; Pass, Harvey I.; Schiller, Joan H.; Stone, Richard M.; Strecher, Victor (2007). Oncology: An Evidence-Based Approach. Springer Khoa học & Truyền thông kinh doanh. tr. 34. ISBN 9780387310565. Archived from the original on 2016-12-21.
  5. ^ Fischer, Janos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. tr. 512. ISBN 9783527607495. Archived from the original on 2016-12-21.
  6. ^ a b c d &quot;Taxol® (NSC 125973)&quot;. National Cancer Institute:. Archived from the original on 5 September 2015. Retrieved 14 February 2016.Wayback machine
  7. ^ &quot;WHO Model List of Essential Medicines (19th List)&quot; (PDF). World Health Organization. April 2015. Archived (PDF) from the original on 13 December 2016. Retrieved 8 December 2016.
  8. ^ &quot;Paclitaxel&quot;. International Drug Price Indicator Guide. Retrieved 8 December 2016.
  9. ^ British national formulary : BNF 69 (69 ed.). British Medical Association. 2015. p. 623. ISBN 9780857111562.
  10. ^ Saville, M.W.; Lietzau, J.; Pluda, J.M.; Wilson, W.H.; Humphrey, R.W.; Feigel, E.; Steinberg, S.M.; Broder, S.; et al. (1995). &quot;Treatment of HIV-associated Kaposi&#39;s sarcoma with paclitaxel&quot;. The Lancet (Submitted manuscript). 346 (8966): 26–8. doi:10.1016/S0140-6736(95)92654-2. PMID 7603142.
  11. ^ &quot;British National Formulary&quot;.
  12. ^ &quot;Paclitaxel, Protein-Bound Suspension&quot;. Paclitaxel, Protein-Bound Suspension. Cancer.Org. January 6, 2015. Retrieved January 24, 2015.[permanent dead link]
  13. ^ Product Information: TAXOL(R) IV injection, paclitaxel IV injection. Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ, 2013. Accessed from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/020262s051lbl.pdf on 4 October 2018.
  14. ^ Gelderblom H (2001). &quot;Cremophor EL&quot;. European Journal of Cancer. 37 (13): 1590–1598. doi:10.1016/S0959-8049(01)00171-X. PMID 11527683.
  15. ^ &quot;Abraxane Drug Information Archived 2005-05-26 at the Wayback Machine..&quot; Food and Drug Administration. January 7, 2005. Retrieved on March 9, 2007.
  16. ^ Product Information: ABRAXANE(R) intravenous injection suspension, paclitaxel protein-bound particles intravenous injection suspension. Celgene Corporation (per FDA), Summit, NJ, 2018. Accessed from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021660s045lbl.pdf on 4 October 2018.
  17. ^ Ottaggio, Laura; Bestoso, Federica; Armirotti, Andrea; Balbi, Alessandro; Damonte, Gianluca; Mazzei, Mauro; Sancandi, Monica; Miele, Mariangela (2008). &quot;Taxanes from Shells and Leaves ofCorylus avellana&quot;. Journal of Natural Products. 71 (1): 58–60. doi:10.1021/np0704046. PMID 18163585.
  18. ^ Heldman, AW; Cheng, L; Jenkins, GM; Heller, PF; Kim, DW; Ware Jr, M; Nater, C; Hruban, RH; et al. (2001). &quot;Paclitaxel stent coating inhibits neointimal hyperplasia at 4 weeks in a porcine model of coronary restenosis&quot; (PDF). Circulation. 103 (18): 2289–95. doi:10.1161/01.CIR.103.18.2289. PMID 11342479.
  19. ^ &quot;Medline Plus Entry for Paclitaxel Injection Archived 2010-02-12 at the Wayback Machine..&quot; MEDLINE. Last Reviewed 09/01/2008. Accessed 10-2-21.
  20. ^ Bharadwaj, Rajnish; Yu, Hongtao (2004). &quot;The spindle checkpoint, aneuploidy, and cancer&quot;. Oncogene. 23 (11): 2016–27. doi:10.1038/sj.onc.1207374. PMID 15021889.
  21. ^ Brito, D. A.; Yang, Z.; Rieder, C. L. (2008). &quot;Microtubules do not promote mitotic slippage when the spindle assembly checkpoint cannot be satisfied&quot;. The Journal of Cell Biology. 182 (4): 623–9. doi:10.1083/jcb.200805072. PMC 2518701. PMID 18710927.
  22. ^ Jordan, MA; Wilson, L (2004). &quot;Microtubules as a target for anticancer drugs&quot;. Nature Reviews. Cancer. 4 (4): 253–65. doi:10.1038/nrc1317. PMID 15057285.
  23. ^ Ganguly, A; Yang, H; Cabral, F (2010). &quot;Paclitaxel-dependent cell lines reveal a novel drug activity&quot;. Molecular Cancer Therapeutics. 9 (11): 2914–23. doi:10.1158/1535-7163.MCT-10-0552. PMC 2978777. PMID 20978163.
  24. ^ Lowe, J; Li, H; Downing, KH; Nogales, E (2001). &quot;Refined structure of $alpha;$beta;-tubulin at 3.5 p resolution1&quot;. Journal of Molecular Biology. 313 (5): 1045–57. doi:10.1006/jmbi.2001.5077. PMID 11700061.
  25. ^ Gersmann, Hanna; Aldred, Jessica (10 November 2011). &quot;Medicinal tree used in chemotherapy drug faces extinction&quot;. The Guardian. Archived from the original on 16 February 2017. Retrieved 2017-02-15.
  26. ^ &quot;Paclitaxel Injection, USP&quot; (PDF). Injectable Pharmaceuticals. Archived from the original (PDF) on 2016-09-18. Retrieved 2016-04-22.
  27. ^ &quot;History&quot;. Archived from the original on 24 May 2016. Retrieved 22 April 2016.
  28. ^ &quot;Phyton BioTech Paclitaxel&quot;. Archived from the original on 7 August 2016. Retrieved 22 April 2016.
  29. ^ Imseng, Nicole; Schillberg, Stefan; Schürch, Cornelia; Schmid, Daniel; Schütte, Kai; Gorr, Gilbert; Eibl, Dieter; Eibl, Regine (2014). Meyer, Hans-Peter; Schmidhalter, Diego, eds. Suspension Culture of Plant Cells under Heterotrophic Conditions. Industrial Scale Suspension Culture of Living Cells. Wiley-Blackwell. pp. 224–257. ISBN 978-3-527-33547-3.
  30. ^ Gilbert Gorr and Roland Franke. Commercial Pharmaceutical Production of Complex APIs via Plant Cell Fermentation (PCF®) Technology. Presentation at CPhI 2015, Oct. 13th.
  31. ^ &quot;2004 Greener Synthetic Pathways Award: Bristol-Myers Squibb Company: Development of a Green Synthesis for TAXOL Manufacture via Plant Cell Fermentation and Extraction&quot;. Archived from the original on 2006-10-02.
  32. ^ Stierle, A; Strobel, G; Stierle, D (1993). &quot;Taxol and taxane production by Taxomyces andreanae, an endophytic fungus of Pacific yew&quot;. Science. 260 (5105): 214–6. doi:10.1126/science.8097061. PMID 8097061.
  33. ^ Zhao, Kai; Zhou, Dongpo; Ping, Wenxiang; Ge, Jingping (2004). &quot;Study on the Preparation and Regeneration of Protoplast from Taxol-producing Fungus Nodulisporium sylviforme&quot;. Nature and Science. 2 (2): 52–59. doi:10.7537/marsnsj020204.09.
  34. ^ Staniek, A; Woerdenbag, H; Kayser, O (2009). &quot;Taxomyces andreanae: A Presumed Paclitaxel Producer Demystified?&quot;. Planta Med. 75 (15): 1561–6. doi:10.1055/s-0029-1186181. PMID 19809969.
  35. ^ Heinig, U; Scholz, S; Jennewein, S (2013). &quot;Getting to the bottom of taxol biosynthesis by fungi&quot; (PDF). Fungal Diversity. 60: 161–170. doi:10.1007/s13225-013-0228-7.
  36. ^ Boghigian, Brett A.; Myint, Melissa; Wu, Jiequn; Pfeifer, Blaine A. (2011). &quot;Simultaneous production and partitioning of heterologous polyketide and isoprenoid natural products in an Escherichia coli two-phase bioprocess&quot;. Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology. 38 (11): 1809–1820. doi:10.1007/s10295-011-0969-9. PMID 21487833.
  37. ^ Engels, Benedikt; Dahm, Pia; Jennewein, Stefan (2008). &quot;Metabolic engineering of taxadiene biosynthesis in yeast as a first step towards Taxol (Paclitaxel) production&quot;. Metabolic Engineering. 10 (3–4): 201–6. doi:10.1016/j.ymben.2008.03.001. PMID 18485776.
  38. ^ a b c Nina Hall, 2003, Creating complexity: The beauty and logic of synthesis, Chem. Commun., 661 – 664, doi:10.1039/b212248k
  39. ^ See N. Hall, ibid. See also the American Chemical Society publication Chemical and Engineering News (C&EN), Feb. 21, 1994, page 32, and primary citations appearing at Holton and Nicolaou taxol total synthesis articles.
  40. ^ a b Flam, Faye (1994). &quot;Race to synthesize Taxol ends in a tie&quot;. Science. 263 (5149): 911. doi:10.1126/science.7906053. PMID 7906053.
  41. ^ ME, WALL; MC, Wani (February 15, 1995). &quot;amptothecin and taxol: discovery to clinic—thirteenth Bruce F. Cain Memorial Award Lecture&quot;. Cancer Res. 55 (4): 753–60. PMID 7850785. Archived from the original on November 24, 2016.
  42. ^ Wall, ME; Wani, MC (1995). &quot;Camptothecin and taxol: Discovery to clinic—thirteenth Bruce F. Cain Memorial Award Lecture&quot;. Cancer Research. 55 (4): 753–60. PMID 7850785.
  43. ^ Wani M, Taylor H, Wall M, Coggon P, McPhail A (1971). &quot;Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia&quot;. J Am Chem Soc. 93 (9): 2325–7. doi:10.1021/ja00738a045. PMID 5553076.
  44. ^ Fuchs, David A; Johnson, Randall K (1978). &quot;Cytologic evidence that taxol, an antineoplastic agent from Taxus brevifoliaacts as a mitotic spindle poison&quot;. Cancer Treatment Reports. 62 (8): 1219–22. PMID 688258.
  45. ^ a b Goodman & Walsh 2001, p. 97
  46. ^ a b c d Goodman & Walsh 2001, p. 120
  47. ^ Rowinsky, EK; et al. (1988). &quot;Phase II study of taxol in advanced epithelial malignancies&quot;. Proceedings of the Association of Clinical Oncology. 7: 136.
  48. ^ &quot;Technology Transfer: NIH-Private Sector Partnership in the Development of Taxol&quot; (PDF). Archived from the original (PDF) on 2007-07-26. Retrieved 2016-07-17.
  49. ^ Nader, Ralph; Love, James. &quot;Looting the medicine chest: how Bristol-Myers Squibb made off with the public&#39;s cancer research.&quot; The Progressive. February 1993. Retrieved on March 9, 2007.
  50. ^ &quot;Names for hi-jacking&quot;. Thiên nhiên . 373 (6513): 370. 1995. doi:10.1038/373370a0. PMID 7830775.
  51. ^ Bristol-Myers Squibb, The development of TAXOL (paclitaxel), March 1997, as cited in Goodman & Walsh 2001, p. 2
  52. ^ &quot;NICE Guidance TA108&quot;. Archived from the original on 2007-06-30.
  53. ^ Mhaidat, NM (January 2014). &quot;Caffeine inhibits paclitaxel‑induced apoptosis in colorectal cancer cells through the upregulation of Mcl-1 levels&quot;. J Mol Med Rep. 9 (1): 243–8. doi:10.3892/mmr.2013.1763. PMID 24173825. Archived from the original on 2015-06-22.
  54. ^ Kachooei, E; Moosavi-Movahedi, AA; Khodagholi, F; Mozaffarian, F; Sadeghi, P; Hadi-Alijanvand, H; Ghasemi, A; Saboury, AA; Farhadi, M; Sheibani, N (2014). &quot;Inhibition study on insulin fibrillation and cytotoxicity by paclitaxel&quot;. The Journal of Biochemistry. 155 (6): 361–373. doi:10.1093/jb/mvu012. PMID 24535601.
  55. ^ Kachooei, E; Mozaffarian, F; Khodagholi, F; Sadeghi, P; Karami, L; Ghasemi, A; Vahdat, E; Saboury, AA; Sheibani, N; Moosavi-Movahedi, AA (2018). &quot;Paclitaxel inhibited lysozyme fibrillation by increasing colloidal stability through formation of &quot;off-pathway&quot; oligomers&quot;. Int J Biol Macromol. 111: 870–879. doi:10.1016/j.ijbiomac.2018.01.072. PMID 29352977.
  56. ^ Moscarello, MA; Mak, B; Nguyen, TA; Wood, DD; Mastronardi, F; Ludwin, SK (2002). &quot;Paclitaxel (Taxol) attenuates clinical disease in a spontaneously demyelinating transgenic mouse and induces remyelination&quot;. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England). 8 (2): 130–8. doi:10.1191/1352458502ms776oa. PMID 11990870.
  57. ^ Musse, AA; Polverini, E; Raijmakers, R; Harauz, G (2008). &quot;Kinetics of human peptidylarginine deiminase 2 (hPAD2)--reduction of Ca2+ dependence by phospholipids and assessment of proposed inhibition by paclitaxel side chains&quot;. Biochemistry and Cell Biology. 86 (5): 437–47. doi:10.1139/o08-124. PMID 18923545.
  58. ^ MS Society of Canada Phase II Clinical trial of Micellar Paclitaxel for secondary-progressive MS underway in Canada Archived 2012-03-15 at the Wayback Machine.
  59. ^ MS Society of Canada Angiotech Halts Study of Micellar Paclitaxel stating no benefit of statistical significance seen Archived 2012-03-15 at the Wayback Machine.
  60. ^ Lavars, Nick (2016-01-14). &quot;Cloaking chemo drugs in cellular bubbles destroys cancer with one fiftieth of a regular dose&quot;. www.gizmag.com. Archived from the original on 2016-02-24. Retrieved 2016-02-14.
  61. ^ Kim, Myung Soo; Haney, Matthew J.; Zhao, Yuling; Mahajan, Vivek; Deygen, Irina; Klyachko, Natalia L.; Inskoe, Eli; Piroyan, Aleksandr; Sokolsky, Marina (2016). &quot;Development of exosome-encapsulated paclitaxel to overcome MDR in cancer cells&quot;. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 12 (3): 655–664. doi:10.1016/j.nano.2015.10.012. PMC 4809755. PMID 26586551.

Sources[edit]

External links[edit]


visit site
site
Labels:

Comments

Post a Comment

Popular posts from this blog

Mame Biram Diouf – Wikipedia tiếng Việt

Mame Biram Diouf Thông tin cá nhân Tên đầy đủ Mame Biram Diouf [1] Ngày sinh 16 tháng 12, 1987 (30 tuổi) Nơi sinh Dakar, Sénégal Chiều cao 1,85 m (6 ft 1 in) [2] Vị trí Tiền đạo Thông tin về CLB CLB hiện nay Stoke City Số áo 18 CLB chuyên nghiệp* Năm Đội ST † (BT) † 2006–2007 Diaraf 2007–2009 Molde 62 (29) 2009–2012 MU 5 (1) 2009 → Molde (cho mượn) 12 (4) 2010–2011 → BR (cho mượn) 26 (3) 2012–2014 Hannover 96 57 (26) 2014– Stoke City 122 (23) Đội tuyển quốc gia ‡ 2009– Sénégal 51 (10) Chỉ tính số trận và số bàn thắng ghi được ở giải vô địch quốc gia và cập nhật vào 13 tháng 5 năm 2018. † Số trận khoác áo (số bàn thắng). ‡ Thống kê về thành tích tại ĐTQG được cập nhật vào 24 tháng 6 năm 2018 Mame Biram Diouf sinh ngày 16/12/1987 tại Thủ đô Dakar của Senegal. Mame Biram Diouf khởi nghiệp trong màu áo Diaraf của Sénégal trong tháng 1 năm 2007. Tiền đạo trẻ này thi đấu cho đội bóng quê nhà 3 năm, sau đó gia nhập CLB Molde của Na Uy vào năm 2007 [3] . Tháng 8 năm 2008 anh có liên hệ với Br...
Post a Comment
Read more

Eddie Albert - Wikipedia

Eddie Albert Albert năm 1975 Sinh Edward Albert Heimberger ( 1906-04-22 ) 22 tháng 4 năm 1906 Chết 26 tháng 5 năm 2005 (2005-05-26) (ở tuổi 99) Nơi an nghỉ Nghĩa trang Công viên Tưởng niệm Làng Westwood, Los Angeles, California Alma mater Đại học Minnesota Nghề nghiệp Diễn viên, ca sĩ, nhà nhân đạo, nhà hoạt động Năm hoạt động 1933 .1997 Minnesota Vợ / chồng Margo (m. [1945;cáichếtcủacôấy1985) Trẻ em Albert, Maria Albert Zucht Sự nghiệp quân sự Allegiance Hoa Kỳ Dịch vụ / chi nhánh Hoa Kỳ y Số năm phục vụ 1942 Mạnh45 Xếp hạng Trung úy Trận chiến / chiến tranh Trận chiến Tarawa ] Huy chương Sao đồng Edward Albert Heimberger (22 tháng 4 năm 1906 - 26 tháng 5 năm 2005), được biết đến một cách chuyên nghiệp là Eddie Albert là một diễn viên và nhà hoạt động người Mỹ. Ông đã được đề cử giải Oscar cho Nam diễn viên phụ xuất sắc nhất năm 1954 cho vai diễn trong Roman Holiday và năm 1973 cho The Heartbreak Kid . [1] Các vai diễn nổi tiếng...
Post a Comment
Read more

Litz, Oise – Wikipedia tiếng Việt

Litz Litz Hành chính Quốc gia Pháp Vùng Hauts-de-France Tỉnh Oise Quận Quận Clermont Tổng Tổng Clermont Xã (thị) trưởng Jean-Jacques Degouy (2008–2014) Thống kê Độ cao 66–109 m (217–358 ft) (bình quân 74 m/243 ft) Diện tích đất 1 9,76 km 2 (3,77 sq mi) Nhân khẩu 2 325   (1999)  - Mật độ 33 /km 2 (85 /sq mi) INSEE/Mã bưu chính 60366/ 60510 1 Dữ liệu địa chính Pháp loại trừ các hồ và ao lớn hơn 1 km² (0.386 dặm vuông hoặc 247 acre) cũng như các cửa sông. 2 Dân số không tính hai lần : cư dân của nhiều xã (ví dụ, các sinh viên và quân nhân) chỉ tính một lần.
Post a Comment
Read more